Aminoglykosidy. ABC antibiotické terapie. Vidal referenční kniha léků

Aminoglykosidy mají baktericidní aktivitu závislou na koncentraci. Tato antibiotika se vážou na ribozom 30S, čímž inhibují syntézu bakteriálních proteinů. Spektinomycin je bakteriostatické antibiotikum, chemicky podobné aminoglykosidům.

*Měl by být používán pouze lokálně nebo perorálně.

Farmakokinetika aminoglykosidů

Aminoglykosidy se při perorálním podání špatně vstřebávají, ale dobře se vstřebávají z pobřišnice, pleurální dutiny, kloubů a poškozenou kůží.

Aminoglykosidy se obvykle podávají intravenózně, ale pokud není možný intravenózní přístup, mohou být podány intramuskulárně. Aminoglykosidy jsou dobře distribuovány v extracelulární tekutině s výjimkou sklivce, mozkomíšního moku, respiračního sekretu a žluči (zejména u pacientů s neprůchodností žlučových cest). K léčbě endoftalmitidy je nutná injekce do sklivce. Intraventrikulární injekce je často nezbytná k dosažení dostatečných hladin antibiotik v intraventrikulárním mozkomíšním moku k léčbě meningitidy.

Aminoglykosidy se vylučují glomerulární filtrací v ledvinách a mají sérový poločas 2–3 hodiny; Poločas se exponenciálně zvyšuje s poklesem rychlosti glomerulární filtrace (např. při selhání ledvin, u starších osob).

Indikace pro použití aminoglykosidů

Aminoglykosidy jsou předepsány pro:

• Těžké gramnegativní bacilární infekce

Aminoglykosidy jsou aktivní proti většině gramnegativních aerobních a fakultativně anaerobních infekcí, ale postrádají aktivitu proti anaerobům a většině grampozitivních bakterií kromě stafylokoků; některé gramnegativní bacily a stafylokoky jsou však rezistentní.

Aminoglykosidy se zřídka používají jako monoterapie s výjimkou případů moru a tularémie. Obvykle se předepisují spolu s širokospektrými beta-laktamy pro těžké infekce způsobené kmeny gramnegativních bacilů. V důsledku zvyšující se rezistence na aminoglykosidy však mohou fluorochinolony v počátečních fázích empirické léčby nahradit aminoglykosidy v závislosti na vzoru citlivosti místní populace na fluorochinolony. Pokud je patogen citlivý na doprovodné antibiotikum, lze aminoglykosid vysadit po 2–3 dnech.

Gentamicin nebo méně často streptomycin lze použít s jinými antibiotiky k léčbě endokarditidy způsobené streptokoky nebo enterokoky. Enterokoková rezistence na aminoglykosidy se stala běžným problémem. Protože léčba enterokokové endokarditidy vyžaduje pro dosažení baktericidní synergie dlouhodobé užívání potenciálně nefrotoxických a ototoxických aminoglykosidů a léčiva aktivního na buněčnou stěnu (např. penicilin, vankomycin), měl by být výběr aminoglykosidů založen na testování citlivosti in vitro. Citlivost pouze na vysoké hladiny aminoglykosidů in vitro předpovídá synergické účinky, když je léčba nízkými dávkami aminoglykosidů kombinována s léčivem aktivním na buněčnou stěnu. Pokud je kmen odolný vůči vysokým hladinám gentamicinu a streptomycinu, dává se přednost gentamicinu, protože hladiny v séru lze rychle stanovit a toxicita je snížena. Vysoká úroveň enterokokové rezistence vůči gentamicinu in vitro nevylučuje citlivost těchto kmenů na vysoké hladiny streptomycinu; V takových případech by měl být použit streptomycin, pokud jsou tyto kmeny citlivé na vysoké koncentrace streptomycinu.

Pro enterokokovou endokarditidu se používá několik možností léčby kvůli rezistenci patogenu na vysoké hladiny gentamicinu a streptomycinu; nicméně neexistuje žádný synergismus v kombinaci léků proti buněčné stěně s aminoglykosidem při endokarditidě způsobené takovými kmeny; Zdá se však, že kombinace ampicilinu a ceftriaxonu působícího na buněčnou stěnu je účinná a minimalizuje riziko nefrotoxicity. Mnoho lékařů používá ampicilin plus ceftriaxon spíše než ampicilin plus gentamicin pro endokarditidu způsobenou Enterococcus faecalis i pro kmeny bez rezistence na aminoglykosidy, protože účinnost je podobná a stupeň toxicity je nižší.

Použití streptomycinu je omezeno rezistencí a toxicitou. Používá se k léčbě tularémie a moru, v kombinaci s jinými antibiotiky k léčbě tuberkulózy. Kanamycin v kombinaci s jinými antibiotiky může stále hrát roli v léčbě některých případů multirezistentní tuberkulózy.

Kvůli toxicitě je neomycin omezen na lokální použití v malých množstvích. Neomycin lze použít pro oči, uši, orálně, rektálně a jako metodu výplachu močového měchýře. Perorální neomycin se používá lokálně proti střevní flóře k přípravě střeva před operací a při léčbě jaterního kómatu.

Kontraindikace podávání aminoglykosidů

Aminoglykosidy jsou kontraindikovány u pacientů, kteří jsou na ně alergičtí.

Předepisování aminoglykosidů během těhotenství a kojení

U aminoglykosidů může existovat riziko pro plod (např. sluchová intoxikace streptomycinem), ale klinický přínos může převážit riziko. Pokud jsou aminoglykosidy užívány během těhotenství nebo během jejich užívání dojde k otěhotnění, pacientka by měla být informována o možném riziku pro plod.

Aminoglykosidy snadno přecházejí do mateřského mléka, ale jsou špatně absorbovány orálně. Jejich použití je tedy považováno za možné během kojení.

Nežádoucí účinky aminoglykosidů

Všechny aminoglykosidy mají:

• Renální toxicita (často reverzibilní)
• Vestibulární a sluchová toxicita (často nevratná)
• Schopnost prodloužit účinek neuromuskulárních blokátorů

Příznaky a známky vestibulárních lézí zahrnují závratě a ataxii.

Rizikové faktory pro renální, vestibulární a sluchovou toxicitu:

• Časté nebo velmi velké dávky
• Velmi vysoké hladiny léku v krvi
• Dlouhodobá léčba (zejména > 3 dny)
• Pokročilý věk
• Poškození ledvin v anamnéze
• Současné podávání vankomycinu, cyklosporinu, amfotericinu B, jodovaných kontrastních látek nebo jiných látek s nefrotoxickým účinkem
• Pro ototoxicitu – genetickou predispozici způsobující problémy se sluchem a současné podávání kličkových diuretik

Vysoké dávky užívané po dlouhou dobu obvykle vyvolávají větší obavy z toxicity ledvin, ale i nízké dávky užívané po krátkou dobu mohou funkci ledvin poškodit.

Pacienti užívající aminoglykosidy po dobu > 2 týdnů a pacienti s rizikem vestibulární a sluchové toxicity by měli být sledováni sériovou audiografií. Při prvních známkách toxicity je třeba lék vysadit (pokud je to možné) nebo podle toho upravit dávkování.

Aminoglykosidy mohou prodloužit účinek neuromuskulárních blokátorů (např. sukcinylolin, lék podobný kurare) a zvýšit slabost u poruch ovlivňujících nervosvalový přenos (např. myasthenia gravis). Takové účinky jsou zvláště pravděpodobné, když je lék podáván příliš rychle nebo jsou sérové ​​hladiny nadměrně vysoké. Účinek někdy odeznívá rychleji, pokud je pacientům podáván neostigmin nebo Ca nitrožilně. Mezi další neurologické účinky patří parestézie a periferní neuropatie.

Alergické reakce jsou vzácné, s výjimkou kontaktní dermatitidy spojené s lokálním použitím neomycinu. Vysoké perorální dávky neomycinu mohou způsobit zhoršenou absorpci.

Doporučené dávkování pro aminoglykosidy

Protože toxicita léku je více závislá na trvání terapeutických hladin než na maximálních hladinách a účinnost je více závislá na koncentraci než na čase, je třeba se vyhnout častému dávkování léku. Dávkování jednou denně IV je preferováno před tradičními režimy přerušovaného dávkování používanými pro většinu indikací. Jednorázová dávka jednou denně není preferována při použití grampozitivního synergického dávkování (synergické dávkování je nízká dávka aminoglykosidu v kombinaci s antimikrobiální látkou působící proti buněčné stěně grampozitivních bakterií) (např. enterokoková endokarditida) nebo při těhotné ženy s významnými popáleninami (> 1 % tělesného povrchu) nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu

Pokud je pacient pod svou ideální tělesnou hmotností (IBW), měla by být pro výpočet dávek použita jeho celková tělesná hmotnost (TBW). Pokud je TMI větší než IVT, ale méně než 120 % IVT, dávkování by mělo vycházet z IVT. Pokud je BMI více než 120 % IVT, pak by se pro výpočet dávek měla použít upravená tělesná hmotnost (BW):

• IVT v kg (muži): 50+ (2,3 × počet palců přesahující 60 palců)
• IVT v kg (ženy): 45,5 + (2,3 × počet palců přesahující 60 palců)
• MMT v kg: IVT + [0,4 × (OMT – IVT)]

U pacientů s normální funkcí ledvin je lék předepsán jednou denně.

• Gentamicin nebo tobramycin: 5 mg/kg (7 mg/kg u kriticky nemocných pacientů) každých 24 hodin
• Amikacin: 15 mg/kg každých 24 hodin

Pokud mají pacienti klinickou odpověď na dávku 7 mg/kg gentamicinu nebo tobramycinu a funkce ledvin je i nadále normální, lze dávku jednou denně po prvních dnech léčby snížit na 1 mg/kg.

U kriticky nemocných pacientů by měly být maximální sérové ​​hladiny stanoveny po první dávce. U všech pacientů jsou maximální a prahové hladiny měřeny po 2. nebo 3. dávce (když je denní dávka rozdělena) nebo když léčba trvá > 3 dny a po změnách dávky. Hladiny kreatininu v séru se měří každé 2 až 3 dny, a pokud přetrvávají, hladiny sérových aminoglykosidů by se neměly znovu měřit. Maximální koncentrace je úroveň 60 minut po intramuskulární injekci nebo 30 minut po 30minutové intravenózní infuzi. Prahové hladiny se měří 30 minut před další dávkou.

Při dávkování jednou denně jsou žádoucí maximální sérové ​​hladiny alespoň 1násobku minimální inhibiční koncentrace (MIC). Požadovaná maximální hladina je typicky 10–15 μg/ml pro gentamicin (20–31,35 μmol/L) a tobramycin (41,80–32,08 μmol/L). Titrace dávky se provádí, aby se zajistilo dosažení terapeutické maximální hladiny v séru (pro zajištění aktivity závislé na koncentraci) a netoxických zbytkových hladin. U kriticky nemocných pacientů, u kterých je pravděpodobné, že budou mít zvětšené distribuční objemy a kterým jsou podávány vyšší počáteční dávky, jsou cílové maximální sérové ​​hladiny 42,78–16 mcg/ml pro gentamicin (24–33,44 μmol/L) a tobramycin (50,16–34,22 μmol/L) a 51,34 mcg/mL 56 μl 64 μmol/95,65 109,31 μg/mL. pro amikacin. U gentamicinu a tobramycinu by minimální hladiny měly být

U pacientů s renální insuficiencí je při tradičním přerušovaném dávkovacím režimu úvodní dávka stejná jako u pacientů s normální funkcí ledvin; obvykle se interval mezi dávkami spíše prodlužuje než dávka snižuje. Pokyny pro titraci udržovacích dávek na základě měření sérového kreatininu nebo clearance kreatininu jsou k dispozici, ale nejsou přesné, proto je preferováno měření hladin léčiva v krvi.

Pokud pacienti dostanou velkou dávku beta-laktamu a aminoglykosidu, vysoké hladiny beta-laktamu v séru mohou inaktivovat aminoglykosid, což bylo prokázáno in vitro ve vzorcích séra získaných ke stanovení hladin léčiva, pokud nebyl vzorek okamžitě vyhodnocen nebo zmražen. Pokud pacienti s poruchou funkce ledvin užívají současně aminoglykosid a vysokou dávku beta-laktamu, hladiny aminoglykosidů v séru mohou být nižší, protože interakce in vivo je prodloužená.

Aminoglykosidy patří v klinické praxi k nejčastěji používaným lékům.

Materiály jsou určeny výhradně lékařům a specialistům s vyšším zdravotnickým vzděláním. Články mají informační a vzdělávací charakter. Samoléčba a autodiagnostika jsou extrémně nebezpečné pro zdraví. Autor článků neposkytuje lékařské rady: klinický farmakolog je lékařem pouze a výhradně pro lékaře.

Aminoglykosidy patří v klinické praxi k nejčastěji používaným lékům. Navíc toto použití často není opodstatněné. Příkladem klasické chyby při užívání této skupiny léků je jejich předepisování pro bronchopulmonální patologii, protože aktivita proti pneumokokům je extrémně nízká, stejně jako koncentrace léků v bronchopulmonálním sekretu. Aminoglykosidy proto vyžadují samostatné a velmi pečlivé zvážení, protože:

Vlastnosti této skupiny jsou:

• Aminoglykosidy mají silnější baktericidní účinek než beta-laktamy, které se vyvíjejí rychleji.
• Antibakteriální účinek je spojen s narušením syntézy proteinů na ribozomech.
• Stupeň baktericidního působení závisí na jejich koncentraci v krevním séru, tzn. Jedná se o léky závislé na koncentraci. Čím vyšší koncentrace, tím silnější je antibakteriální účinek.
• Výrazně vyšší toxicita než beta-laktamy, ale zřídka způsobují alergické reakce. Pacient s alergickou reakcí na aminoglykosidy je tak vzácný, že jej lze považovat za kazuistiku.
• Všechny aminoglykosidy by měly být použity výhradně proti gramnegativní flóře.
• Mají běžné vedlejší účinky, jako je ototoxicita a nefrotoxicita.

Pár slov o klasifikaci.

Aminoglykosidy jsou rozděleny do 3 generací na základě jejich mikrobiologické aktivity a schopnosti překonat získanou rezistenci na léky.

První generace:

• Streptomycin
• Neomycin
• kanamycin

Druhá generace:

• Gentamicin
• Tobramycin
• netilmicin

Třetí generace:

Aminoglykosidy mají hlavní klinický význam v terapii:

• Nozokomiální infekce způsobené aerobními gramnegativními bakteriemi
• Infekční endokarditida
• Streptomycin se používá pouze při léčbě tuberkulózy a některých zoonóz
• Neomycin je nejtoxičtější aminoglykosid, a proto se používá výhradně lokálně.

K zásluhám aminoglykosidy zahrnují:

• Aktivita proti infekci Pseudomonas aeruginosa!
• Postantibiotický účinek proti gramnegativním patogenům
• Nedostatek účinku inokula (oslabení antimikrobiálního účinku v podmínkách vysoké mikrobiální kontaminace)
• Závislost účinku na koncentraci v krvi – řízená terapie
• Synergismus s beta-laktamy
• Vzácné případy alergií nebo idiosynkrazií
• Možnost použití u pacientů s alergií na beta-laktamy

Pár slov o významu synergie. Klasickým příkladem využití tohoto jevu je současné podávání ampicilinu s gentamicinem a tradičně jsou do tohoto jevu vkládány velké naděje, což není zcela opodstatněné, neboť je výlučně pravděpodobnostní, ale není vůbec nutné, neboť mnoho dokonce i komunitně získané (nebo „divoké“) patogeny získaly rezistenci k prvnímu i druhému léku.

Mezi běžné nevýhody aminoglykosidů patří:

• Vysoká variabilita farmakokinetiky
• Špatný průnik do sputa, žluči, mozkomíšního moku, vnitřní tekutiny oka
• Snížená aktivita při hypoxii a acidóze
• Vysoká oto- a nefrotoxicita

Kromě toho byste měli mít na paměti, že:

• Komunitní pneumonii není třeba léčit aminoglykosidy. Hlavním původcem zápalu plic je pneumokok, který je vůči nim přirozeně rezistentní. A taková terapie je hrubá chyba.
• Streptokoky, včetně viridanů, jsou také necitlivé k této skupině, ale zde lze využít vlastnosti výrazné synergie mezi aminoglykosidy a beta-laktamy. Hlavní věc je nemíchat je v jedné injekční stříkačce.
• Navzdory skutečnosti, že Salmonella a Shigella jsou citlivé na aglykosidy in vitro, nelze je použít k léčbě shigelózy a salmonelózy, protože léky špatně pronikají do lidských buněk, kde jsou tyto patogeny lokalizovány. Proto, aby nedošlo k záměně, neměly by být tyto mikroorganismy vůbec testovány na citlivost na aminoglykosidy.

Pro lepší pochopení této skupiny je třeba říci několik slov o farmakokinetice léky k objasnění indikací k použití.

1. Cesty podání

• Aminoglykosidy se nejlépe podávají intramuskulárně, protože po tomto podání je maximální koncentrace dosaženo po 30-60 minutách. A při perorálním nebo rektálním podání se vstřebává méně než 1 % léků.
• Aminoglykosidy se dobře vstřebávají z povrchu popálenin a ran – proto je nutné je používat s extrémní opatrností, na velmi omezených místech a ve velmi malých množstvích kvůli riziku nežádoucích účinků
• Kromě toho mohou být aminoglykosidy absorbovány z břišních, pleurálních a kloubních povrchů – proto je tento typ podávání plný toxických účinků.

Odtud dostáváme jednoznačný závěr – nelze provádět žádné experimenty – tuto skupinu léků podáváme striktně intramuskulárně, nebo pokud se jedná o lokální formy, tak je užíváme velmi opatrně.

2. V porovnání s beta-laktamy jsou na tom a/glykosidy hůře projít tkáňovými bariérami:

• Drogy neprocházejí dobře přes BBB a GOB do žluči.
• Koncentrace ve žluči je 30 %, v mozkomíšním moku na pozadí zánětu 25 % koncentrace v krevním séru.
• Opět nejsou žádné vysoké koncentrace v bronchiálním sekretu.

A to přesto, že baktericidní účinek této skupiny je přísně závislý na koncentraci! To znamená, že jejich použití při léčbě infekcí ve výše uvedených oblastech povede k neúčinnosti antibakteriální terapie.

3. Nejvyšší koncentrace nad sérovými hladinami jsou produkovány:

• v ledvinových tkáních
• perilymfa a endolymfa vnitřního ucha.

Maximální koncentrace v moči jsou 25-100krát vyšší než koncentrace v krvi a jsou pozorovány jednu hodinu po podání. Vylučování z kůry ledvin a tekutin vnitřního ucha probíhá velmi pomalu a poločas je 30-100 hodin! Malé koncentrace a/glykosidů lze proto pozorovat v moči až 10-20 dní po posledním podání. Navíc při zánětu může docházet k hromadění léků v dutinách kloubů, pohrudnice, osrdečníku a pobřišnice!

4. Aminoglykosidy nejsou metabolizovány v játrech a jsou vylučovány v nezměněné podobě ledvinami prostřednictvím glomerulární filtrace. Při normální funkci ledvin je T1/2 1,3-3,5 hodiny, ale při selhání ledvin se zvyšuje 30-40krát. Při horečce se naopak zkracuje.

Jak již bylo zřejmé, amiglykosidy jsou toxičtější než beta-laktamy a při jejich užívání musíme vždy pamatovat na riziko oto- a nefrotoxicity a také na riziko neuromuskulární blokády.

Rizikové faktory Nežádoucí účinky léku (ADR) se dělí na lékové a nelékové reakce.
K léčivým jsou:

• Použití vysokých dávek aminoglykosidů
• Dlouhodobé užívání (více než 7-10 dní)
• Krátký interval mezi cykly aminoglykosidů
• Krátký interval mezi cykly aminoglykosidů
• Nekontrolované zavedení do břišní nebo pleurální dutiny
• Současné užívání jiných ototoxických nebo nefrotoxických léků
• Současné nebo předchozí podávání myorelaxancií

Neléčivý zahrnout:

• Pokročilý věk
• Hypokalémie
• Hypotenze
• Septický šok
• Dehydratace
• Anémie
• Onemocnění ledvin
• vestibulopatie
• Botulismus
• Myasthenia gravis
• parkinsonismus

Ototoxicita se může projevit jako vestibulo- a/nebo kochleatoxicita a vyvíjí se v důsledku poškození 7. páru hlavových nervů

Nefrotoxicita (při užívání aminoglykosidů déle než 7 dní se vyskytuje u čtvrtiny pacientů) se projevuje poškozením epitelu proximálních tubulů až tubulární nekrózou a projevuje se zpomalením glomerulární filtrace s tvorbou ne- oligurické selhání ledvin.

Nefrotoxicita je reverzibilní a je nejčastěji pozorována při použití genta- a neomycin.
Kontrolní opatření ADR jsou:

• Opakované klinické testy moči
• Stanovení clearance kreatininu každé 3 dny (pokud se indikátor sníží o 50 %, přerušte léčbu)

Opatření pro prevenci ADR jsou následující:

• nepřekračujte maximální denní dávku
• sledovat renální funkce před podáním aminoglykosidů a poté každé 2-3 dny výpočtem clearance kreatininu
• maximální délka léčby je 7 dní (s výjimkou případů, kdy přínos převáží potenciální riziko: endokarditida – 14 a tuberkulóza – 2 měsíce)
• Nemůžete předepisovat 2 aminoglykosidy současně, ani jeden nahradit druhým po 7denní léčbě
• opakování kurzu může být nejdříve po 4-6 týdnech (když je lék konečně odstraněn z těla)
• ovládat sluch a vestibulární aparát.

Kdy můžeme aminoglykosidy použít?
Indikace pro schůzku jsou:

1. Závažné infekce různé lokalizace (2. a 3. generace v kombinaci s beta-laktamy, glykopeptidy nebo antianaerobiky, v závislosti na podezřelých patogenech):

• Nozokomiální pneumonie (včetně ventilátoru)
• pyelonefritida
• Intraabdominální infekce
• Infekce pánevních orgánů
• diabetická noha
• Pooperační nebo posttraumatická osteomyelitida
• Pooperační nebo posttraumatická meningitida
• Sepsis

2. Infekční endokarditida
3. Bakteriální zoonózy
4. tuberkulóza
5. Dekontaminace střev
6. Lokální aplikace – dermatologie, oftalmologie, otorinolaryngologie

A abyste se co nejvíce vyhnuli výše popsaným vedlejším reakcím, musíte použít následující pravidla dávkování aminoglykosidy:

1. Výpočet by měl být prováděn přísně na kilogram tělesné hmotnosti pro děti i dospělé! Nejběžnější léky se používají v následujících dávkách:

• Amikacin – 15-20 mg/kg/den
• Gentamicin – 3-5 mg/kg/den

2. Dávka může být podána buď ve dvou nebo v jedné injekci, ale je lepší to udělat jednou injekcí, protože:

• Zaručená vysoká maximální koncentrace poskytne maximální účinek (baktericidní účinek je závislý na koncentraci)
• Menší nebo stejná toxicita
• Pohodlnější jak pro pacienta, tak pro personál
• Úspornější

3. Pokud je ideální tělesná hmotnost překročena o 25 % a více, je třeba snížit dávku o 25 % (protože se léky nehromadí v tukové tkáni, ale jsou distribuovány v cévním řečišti a extracelulární tekutině)

A když vyčerpáte – zvýšit o 25%

4. U starších osob je nutné dávku snížit, protože u nich dochází ke snížení glomerulární filtrace související s věkem

5. A v závislosti na funkci ledvin se také mění dávkování:

• Nejprve vypočteme endogenní clearance kreatininu (CK) před podáním pomocí vzorce:

pro muže:
KK = [140 – věk (roky)] x tělesná hmotnost (kg)
Sérový kreatinin (μmol/L) x 0,8
pro ženy:
KK = [140 – věk (roky)] x tělesná hmotnost (kg) x 0,85
Sérový kreatinin (μmol/L) x 0,8

• Poté tento postup opakujeme 2-3 dny po podání.
• Pokud klesne CC o 25 %, znamená to nefrotoxický účinek, pokud o 50 %, je třeba lék okamžitě vysadit.

Drazí kolegové! Tento článek byl pouze pro účely recenze. Více o samotné skupině, jejích vedlejších účincích a pravidlech dávkování se dozvíte na následujících odkazech: